Nanomedicina contra el infarto agudo de miocardio 

Tiritas para curar corazones partidos, como cantaba Alejandro Sanz, puede que aún no tengamos. Pero sí contamos con células madre para plantarle cara a algunas de las enfermedades cardiovasculares más frecuentes. Entre ellas, el infarto agudo de miocardio (ataque al corazón), que daña gravemente el músculo cardíaco.

Cuando la cicatriz inerte que sustituye al tejido sano sobrepasa una determinada extensión, el corazón deja de latir con normalidad y el paciente termina sufriendo de insuficiencia cardíaca. Para esta afección crónica sólo hay un tratamiento capaz de restablecer completamente la función cardíaca: el trasplante de corazón.

Sin embargo, se trata de un procedimiento quirúrgico extremadamente traumático. Además de que, con el incremento actual de casos de enfermedad cardíaca grave, el número de donaciones de corazones sanos es totalmente insuficiente.

Por ello, una posible alternativa es usar terapias avanzadas para que el paciente llegue a regenerar su propio tejido cardíaco. Un abordaje terapéutico que requiere de una mayor comprensión de todos los procesos o fases de desarrollo, así como de los mecanismos implicados.

Medicina regenerativa y de precisión

Es exactamente ahí donde nuestro grupo está focalizando gran parte de sus esfuerzos. Brevemente, las principales contribuciones realizadas por nuestro laboratorio se enmarcan en dos campos de estudio complementarios.

El primero es el de la medicina regenerativa, en el que hemos sido capaces de desarrollar y probar diferentes aproximaciones en modelos de experimentación preclínica con el objetivo final de poder hacer llegar nuevos tratamientos hasta el paciente en forma de medicamentos de terapia avanzada tras su aprobación por las autoridades regulatorias competentes (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios).

El segundo campo es el de la medicina de precisión, que se basa en el desarrollo y validación de nuevos biomarcadores que sean útiles en la mejora del entorno clínico y manejo de las enfermedades cardiovasculares.

Concretamente buscamos biomoléculas que circulen por la sangre que, o bien de forma aislada o en combinación con otras, demuestren un mayor valor o potencial diagnóstico y pronóstico para el manejo y seguimiento de nuestros pacientes.

Quimerismo cardíaco

Durante buena parte del siglo pasado, se creyó que el corazón adulto de los mamíferos era un órgano completamente diferenciado sin ningún nivel o capacidad regenerativa.

A principios de siglo, nuestro equipo fue pionero en la demostración de ciertos fenómenos regenerativos como el quimerismo y microquimerismo cardiacos (véase https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1053249805003785?via%3Dihub). Pese a que este tipo de evento es completamente insuficiente para conseguir reparar completamente el tejido cardíaco dañado después de un infarto agudo de miocardio, sí se demostró fehacientemente la posibilidad de movilizar y dar entrada a células extracardíacas hacia el interior del corazón humano en situaciones tan relevantes como son el trasplante de corazón y el embarazo.

Estos estudios pioneros contribuyeron de forma muy significativa al cambio de dogma imperante hasta entonces y al establecimiento de las bases de las terapias cardíacas avanzadas. Nació entonces la terapia celular. Y empezamos a estudiar el potencial de las células madre, centrándonos en las células madre mesenquimales (también denominadas estromales) procedentes del tejido adiposo que rodea nuestro corazón o de la sangre que circula por el interior del cordón umbilical.

Células “para todo”

En particular, las células madre mesenquimales constituyen una población de células multipotenciales derivada mayoritariamente de la capa embrionaria mesodérmica y distribuida por todos nuestros tejidos. Eso quiere decir que son células con una gran capacidad de proliferación y diferenciación hacia la mayoría de linajes de tipo mesenquimal o conectivo.

Su aplicación, según se desprende de los resultados de un gran número de estudios preclínicos en modelos animales (ratón, rata, oveja y cerdo) y ensayos clínicos, ha demostrado ser potencialmente beneficiosa en el tratamiento contra distintas enfermedades (cardiovasculares, diabetes y neurológicas entre otras) (véase https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-015-0113-2).

Concretamente, en el campo de estudio de la regeneración cardíaca, son capaces de estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos y controlar la respuesta inflamatoria y posterior remodelado cardíaco. Lo hacen a través de la síntesis y secreción de una gran cantidad de factores o citoquinas reguladoras a su entorno o microambiente.

Asimismo, sabemos que gran parte de estas moléculas, una vez secretadas, quedan localizadas en el interior de un tipo de nanopartículas denominadas vesículas extracelulares (véase https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00018-019-03071-y). Estas vesículas extracelulares se vislumbran como fuente de nuevos medicamentos inmunomoduladores capaces de reducir los riesgos asociados al trasplante de órganos y tratar enfermedades que tienen su origen o progresan debido a respuestas inflamatorias exacerbadas.

Tirita para corazones infartados

Partiendo de esto, nuestro grupo diseñó un nuevo bioimplante de ingeniería de tejidos cardíaca para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. Basado en una porción de 2 cm² de pericardio (la membrana que envuelve el corazón humano) que se vacía de todas las células que la conforman originariamente antes de rellenarla con vesículas extracelulares de células madre mesenquimales de tejido adiposo cardíaco.

Una vez construido bajo condiciones estrictamente estériles, el bioimplante se adhiere directamente sobre el corazón infartado a modo de tirita.

El estudio, llevado a cabo en cerdos antes de su posible aplicación en humanos, ha demostrado una liberación de las nanovesículas desde el interior del bioimplante hacia la zona infartada. Asimismo, se ha detectado la formación de nuevos vasos sanguíneos en los animales tratados con el bioimplante relleno de vesículas extracelulares. Incluso una reducción significativa en el nivel de infiltración de células inmunitarias activadas (principalmente linfocitos T y macrófagos) a los seis días de su implantación (véase https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21000840?via%3Dihub).

Estos efectos podrían ser de extrema relevancia para detener la progresión de la enfermedad y la formación de la escara o cicatriz no contráctil que termina comprometiendo irreversiblemente la función del corazón infartado.

Actualmente este enfoque terapéutico se encuentra ya en fase de estudio clínico. No obstante, de momento, el bioimplante que se está utilizando en pacientes contiene células madre mesenquimales de cordón umbilical en el contexto de un estudio denominado Periscope (EudraCT nº 2018-001964-49; identificador clinicalTrials.gov: NCT03798353) (véase https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03798353?term=NCT03798353&draw=2&rank=1). De los primeros resultados de este estudio se desprende que son pocas las células implantadas capaces de sobrevivir a las condiciones extremadamente desfavorables de un infarto para poder así ejercer su posible beneficio. Tal y como demuestran los datos preliminares obtenidos en el modelo porcino, este efecto podría mejorarse si el bioimplante fuese cargado con nanovesículas en lugar de células debido a que éstas parecen ser menos resistentes a las condiciones de estudio.

A partir de ahora, nuestra investigación se centrará en continuar descifrando los mecanismos por los que estas vesículas extracelulares reparan el músculo infartado. Y seguiremos perfeccionando el diseño de nuestra terapia para que sea aprobada para uso clínico.

Santiago Roura Ferrer recibe fondos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Instituto de Salud Carlos III y Societat Catalana de Cardiologia.

The Conversation. Rigor académico, oficio periodístico