La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes, debida a la muerte de unas células llamadas oligodendrocitos. Estas forman las vainas de mielina alrededor de los axones de las neuronas del sistema nervioso central. Su misión es asegurar la transmisión efectiva y rápida de los impulsos nerviosos y, además, dar soporte trófico (alimentar) a los axones largos que conectan la médula espinal, el cerebro y el resto de estructuras del sistema.
La esclerosis múltiple aparece entre los 20 y 40 años de edad y un 75 % de los casos se dan en mujeres. Sus causas son todavía desconocidas, con componentes autoinmunes y neurodegenerativos. Además, es una enfermedad crónica, grave e incapacitante (puede llegar a causar paraplejia y ceguera).
Para los pacientes, sus familias y el sistema sanitario, la esclerosis múltiple es un grave problema clínico y social pues, aparte de las limitaciones derivadas de los propios síntomas, trunca carreras profesionales y planes de todo tipo en los años más determinantes de una vida.
De momento solo cuenta con fármacos inmunomoduladores para su tratamiento. Aunque pueden ser de gran beneficio para enlentecer el curso de la enfermedad, en la mayoría de los casos no consigue detenerla por completo, ni curarla. Además, suelen tener efectos secundarios importantes y suponen un coste elevado para los sistemas sanitarios.
Estos fármacos solo abordan los aspectos inmunopatológicos de la enfermedad. El primero para el que se ha demostrado, en un ensayo clínico fiable, el efecto remielinizante (que promueve la reposición de la mielina perdida) es la clemastina. El efecto neurorreparador de este antihistamínico de primera generación, actualmente en desuso como tal, fue publicado en 2017. Sin embargo, sigue pendiente de completarse un último ensayo en fase III para poder comprobar su utilidad para tratar la esclerosis múltiple.
El ARN mensajero entra en escena
En este escenario, la revista Science publicaba este mes un trabajo que ha llamado poderosísimamente la atención. El mismo grupo que sintetizó la vacuna de Pfizer/BioNTech contra la Covid-19 ha ensayado con éxito otra vacuna de ARN mensajero (ARNm) que suprime los síntomas en varios modelos animales de esclerosis múltiple.
Al estudiar en detalle este artículo, que entronca con un estudio previo en el que demostraron tolerancia inmunogénica en células dendríticas surgen varios puntos que merecen un comentario para público en general:
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El tratamiento con la “vacuna” de ARNm (“m1Ψ mRNA” es su nombre exacto) suprime, selectivamente, la respuesta inmune de los linfocitos T reguladores contra la mielina, pero no contra el resto.
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El tratamiento con la “vacuna” suprime completamente el desarrollo de síntomas en el modelo animal de la esclerosis múltiple cuando se aplica antes de que aparezcan los síntomas (lo que podría considerarse como tratamiento preventivo).
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Cuando se aplica una vez que los animales tienen síntomas, estos revierten considerablemente. Los animales recuperan parte o incluso toda su motilidad (lo que los propios autores atribuyen a un efecto anti-inflamatorio, no reparador).
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Los investigadores también probaron el tratamiento en ratones que desarrollan el modelo de esclerosis múltiple de forma recurrente y más parecido a la forma clínica más frecuente que se observa en los pacientes (esclerosis múltiple recurrente-remitente). Los síntomas también desaparecen, no por completo pero sí significativamente, una vez ya se han iniciado o incluso durante su primer pico.
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El tratamiento suprime los linfocitos T autorreactivos específicos de antígenos de mielina (los que atacan la mielina en la enfermedad). Además, al promover a los linfocitos T reguladores consigue que el balance inmunológico se desplace hacia las formas supresoras.
Queda un largo trecho por delante
Con esta nueva y prometedora aproximación terapéutica se podría tratar de forma novedosa enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple. La producción de ARNm adecuadamente modificado y su inclusión en nanopartículas liposomales es algo factible, rápido, relativamente barato y, además, permitiría abordar el tratamiento personalizado de los pacientes. Por ejemplo, se podrían generar ARNm modificados específicamente contra cada autoantígeno identificado en ese paciente.
Tal y como se ha hablado para el tratamiento de la Covid-19, este tipo de vacunas suponen una revolución en el tratamiento de muchas enfermedades. A tenor de los resultados en el modelo animal, también en esa plaga que es la esclerosis múltiple.
Pero no debemos olvidar que se trata de un ensayo preclínico y que todavía queda mucho trecho que recorrer antes de poder pensar en ver este tipo de tratamiento en clínica. Hace falta mucha investigación básica y ensayos clínicos secuenciales en pacientes.
Si revolucionáramos la forma de tratar el aspecto inmunopatológico de la enfermedad, seguiríamos en 2021 con varios retos pendientes:
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Saber cuál es la causa de la esclerosis múltiple.
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Desarrollar tratamientos que repongan los oligodendrocitos y la mielina perdidos.
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Probar los efectos de los diferentes tratamientos inmunomoduladores (incluida esta vacuna de ARNm) en la capacidad remielinizante espontánea que retiene el cerebro adulto gracias a una población de células fascinantes: los precursores de oligodendrocitos. Estas suponen entre el 5 y 8 % del total de células que tiene nuestro cerebro, el de los adultos sanos y, también, el de los enfermos.
En nuestro laboratorio hemos obtenido resultados muy prometedores que implican diversos mecanismos moleculares y celulares con los que promover la reparación (remielinización) y la neuroprotección de oligodendrocitos y neuronas en modelos animales de esclerosis múltiple. Una historia de la que me gustaría hablarles pronto.
Fernando de Castro Soubriet recibe fondos para investigación básica del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Comunidad de Madrid, de la Fundación Ramón Areces y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas-CSIC.
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